Наука та виробництво —новий рівень партнерства в розробці та впровадженні інноваційних лікарських засобів

1158

25 листопада 2014 р. на базі підприємства «Фармак» відбулося спільне засідання керівного складу Національної академії медичних наук Украї­ни та підприємств — членів Асоціації «Виробники ліків України» (АВЛУ) за участю представників Міністерства охорони здоров’я України та Державної служби України з лікарських засобів. Його було присвячено темі співпраці науки та виробництва у фармацевтичній галузі як нового рівня партнерства в розробці та впровадженні інноваційних препаратів. У рамках заходу відбулося ознайомлення з науково-дослідним лабораторним комплексом компанії «Фармак», у ході якої було продемонстровано сучасне високотехнологічне обладнання для розробки та впровадження у виробництво нових лікарських засобів.
 

Як відомо, розробка інноваційних препаратів — тривалий, високовартісний та дуже ризикований процес, адже з 10000 молекул, що пройшли всі етапи випробувань, затвердження регуляторних органів отримує лише 1 молекула. Сьогодні інноваційний сегмент переживає не найкращі часи — ефективність R&D-розробок знижується, витрати зростаються, а кількість схвалених нових препаратів зменшується. Особливо складною ситуація була у 2002–2005 рр., наразі відзначається тенденція до зростання цього показника. Таким чином, вкладання грошей у розробку та просування лікарських засобів продовжує бути однією з довготривалих ризикованих інвестицій у сфері високих технологій, однак за певних обставин це може забезпечити безпрецедентний фінансовий успіх. Тому пошук балансу між ефективністю R&D та витратами — тема, що не втрачає своєї актуальності.

Т. Бухтіарова відзначила, що роль академічної науки зростає щодо багатьох аспектів відкриття та розробки препаратів, у тому числі на основі нових сучасних технологій, які розробляють у всьому світі. На жаль, експерименти на тваринах, дослідження in vitro, перші випробування на пацієнтах не відображують реальної ситуації в клініці, аби прогнозувати ефективність та безпечність нової сполуки. Успіх можливий лише тоді, коли послідовні наукові процеси підкріплені надійними методами, окремі з яких все ще мають бути розроб­лені науковцями. Це й відкриття нових мішеней і шляхів метаболізму, розкриття патогенезу захворювань, удосконалення моделей in vivo й in vitro, створення нових оціночних інструментів тощо. Ранній доступ до досліджень за участю людини потребує доведення їх концепції, удосконалення фармакодинамічних оцінок. При цьому ключовим компонентом практичного застосування знань стала трансляційна медицина, яка являє собою алгоритм удосконалення передачі наукових знань від лабораторії до клініки, спирається на найновіші наукові досягнення і використовує їх для розробки нових лікарських засобів та медичних технологій. Метою трансляційної медицини є прискорення впровадження інновацій, а головними інструментами — командний науковий підхід, багатопрофільне співробітництво, у якому приймають участь науковці, практикуючі лікарі, фармвиробники тощо. Тому, як відзначила Т. Бухтіарова, саме представники медичної спільноти та виробників ліків, присутні на даному засіданні, мають великий потенціал щодо такої співпраці.

Зараз суттєво змінилася парадигма розробки лікарських засобів. Якщо раніше орієнтувалися на 2–3 сполуки-лідери, проводили щодо них всі фази клінічних досліджень і вже після ІІІ фази приймали рішення, чи виводити продукт на ринок, чи відмовлятися від подальшої розробки, то сьогодні підхід значно змінюється. Спочатку створюється багато сполук, вплив яких сфокусований на певному захворюванні, на ранніх етапах розробки проводиться перевірка концепції дослідження і на ранніх етапах розробки приймається рішення про подальше вивчення певної сполуки за повною програмою. Таким чином, нова парадигма передбачає зменшення кількості препаратів на високовартісних пізніх етапах розробки — ІІ та ІІІ фазі досліджень.

Т. Бухтіарова також розповіла про шляхи здешевлення розробки інноваційних лікарських засобів. Наприклад, лише оптимізація витрат на І, ІІ, ІІІ фазах клінічних досліджень дозволяє зменшити видатки на 10, 15 та 20% відповідно. Регуляторні органи країн Західної Європи, США та Японії швидко відреагували на зміну парадигми ведення розробки нових препаратів та ввели в дію настанову «ICH guideline M3(R2) on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorisation for pharmaceuticals», яка регулює питання створення лікарських засобів, у тому числі в аспекті типів та тривалості доклінічних випробувань з вивчення профілю безпеки та їх синхронізації з проведенням клінічних досліджень за участю людини.
Також доповідач відмітила велике значення державно-приватного партнерства для створення інноваційних препаратів, якого воно набуває в європейських країнах. Інновації через співробітництво — це запорука розвитку R&D в фармацевтичній галузі у світі та в Україні. Впровадження нових технологій потребуватиме перегляду взаємин між державою та виробниками, коли замість бізнес-інтересів стимулом для інновацій стануть нові формати партнерства, спрямовані на потреби суспільства та розвиток науки.

Тему розробки нових лікарських засобів, але вже в українському контексті, розкрив Павло Лукашевич, начальник відділу маркетингу госпітальних препаратів ПАТ «Фармак», представивши доповідь на тему «Шляхи досягнення доступної та ефективної фармакотерапії в Україні». Доповідач відмітив, що у фокусі роботи як представників медичної, так і фармацевтичної спільноти завжди перебуває пацієнт, на якість лікування якого, у свою чергу, впливають державна політика, ступінь розвитку суспільства, якість медичних та фармацевтичних послуг. Якщо екстраполювати ці аспекти стосовно фармакотерапії, то на її доступність впливають з боку держави економічні аспекти та регуляторні ініціативи, з боку суспільства — високий рівень самолікування серед населення України, щодо медичної та фармацевтичної складової — це медико-технологічні документи, поліпрагмазія та фармацевтична опіка відповідно. Далі доповідач більш докладно зупинився на кожному з цих факторів.

Так, спікер відмітив значне поширення самолікування в Україні. При цьому ті пацієнти, що все ж таки звертаються до сімейного лікаря, у більшості випадків отримують медичну допомогу у вигляді фармакотерапії. Також значно поширена поліпрагмазія, адже приблизно 18% всієї популяції у віці старше 65 років приймають 60% від усіх призначених ліків. При цьому хворі похилого віку регулярно застосовують більше 10 препаратів одночасно. Тому необхідно вивчати, яким чином поліпрагмазія впливає на ефективність фармакотерапії.

Фармацевтичний ринок України розвивався достатньо стихійно. Тому не дивно, що з більш ніж 1200 МНН, представлених у Британському національному формулярі, на українському фармацевтичному ринку відсутні практично 400 МНН, що складає 32%. При цьому розподіл щодо терапевтичних напрямків нерівномірний, так, наприклад, препарати, що використовуються в отоларингології, та вакцини представлені майже всі, а лікарські засоби для терапії захворювань ЦНС — лише на рівні 60%, тобто не вистачає майже 40% МНН. При цьому в контексті споживання також присутній певний ефект «викривленого дзеркала», адже якщо порівняти структуру споживання препаратів в Україні та, для прикладу, у Польщі, вона суттєво різниться. Крім того, такий перекіс позначається і на структурі продажу препаратів фармацевтичних компаній у нашій країні, яка може значно відрізнятися від такої і в країнах — членах ЄС. Виправлення такої ситуації — це виклик для представників медичної та фармацевтичної спільноти.

Влив рівня економічного розвитку держави на доступність фармакотерапії можна проілюструвати споживанням лікарських засобів у грошовому виразі на рік на 1 особу. Цей показник в Україні значно нижчий порівняно з таким не тільки в наших західних сусідів (Польща), але й у східних (Росія). Крім того, участь держави в забезпеченні препаратами українських пацієнтів порівняно з Росією, Казахстаном та Білорусією також значно нижча. Таким чином, вона недостатньо впливає на доступність лікарських засобів для українських хворих.

Ще одним фактором, що впливає на доступність фармакотерапії, є цінова політика фармацевтичних компаній. У цьому контексті доповідач нагадав, що останнім часом ціна імпортних лікарських засобів зросла приблизно на 60%, а вітчизняних — на 30%, при цьому структура споживання принципово не змінилася.
П. Лукашевич зупинився й на сучасній системі стандартизації, введеній в Україні, підкресливши необхідність впровадження формулярної системи в широке практичне застосування. При цьому відкритим залишається питання, що робити вітчизняним виробникам оригінальних препаратів, щоб їх було внесено до протоколів лікування. Адже відомо, що для українських оригінальних ліків, як правило, не проводили міжнародних клінічних досліджень, тому єдиним шляхом виходу з даної ситуації, на думку П. Лукашевича, наразі є проведення фармакоекономічних досліджень щодо використання цих препаратів в нашій державі.
Таким чином, підсумовуючи сказане, П. Лукашевич наголосив на необхідності розробки методики щодо включення оригінальних вітчизняних молекул до медико-технологічних документів шляхом проведення фармакоекономічних досліджень, а також затвердження нового єдиного Національного переліку лікарських засобів та запровадження реімбурсації на певний, нехай і невеликий, список лікарських засобів за МНН для терапії найбільш поширених нозологій, яка стане основою для розвитку страхової медицини.

Про досвід компанії «Фармак» щодо залучення фармацевтичних технологій, інновацій та міжнародних стандартів розповів Андрій Гой, керівник департаменту досліджень та розробки ПАТ «Фармак». «Фармак» — компанія з 90-річною історією. Підприємство одним з перших у СРСР започаткувало промисловий синтез хімічних субстанцій. За довгий шлях воно еволюціонувало до лідера національної фармацевтичної галузі за обсягом продажу препаратів у грошовому вираженні. Центральну лабораторію було створено в 1936 р. і вона є невід’ємною частиною цієї історії. Протягом багатьох десятиліть ця лабораторія створила та впровадила десятки хімічних субстанцій. Після розпаду СРСР компанія «Фармак» переключилася на розробку та випуск готових лікарських засобів. За 20 років роботи було створено ряд цілісних фармакотерапевтичних портфелів, доповідач окремо зупинився на отоларингологічному, офтальмологічному, портфелі діагностичної візуалізації, кардіоваскулярному, ендокринологічному. Для розробки та впровадження у виробництво цих препаратів було створено інвестиційну програму, завдяки якій за 20 років відкрито 20 нових виробничих майданчиків. Загальні інвестиції у виробництво при цьому становили близько 200 млн дол. США. Але еволюція компанії на цьому не зупиняється і сучасність «Фармака» — модернізований виробничий майданчик, чільне місце на базі якого займає лабораторний корпус, у якому присутні мали змогу побувати перед засіданням і на власні очі побачити сучасне обладнання, ознайомитися з основними принципами роботи лабораторії.

А. Гой розповів про структуру R&D на базі «Фармака». Так, наразі «Фармак» випускає майже 300 препаратів на основі 130 терапевтичних молекул; щорічно впроваджується близько 20 нових продуктів. На розробку 1 лікарського засобу витрачається 2–10 років залежно від того, генеричний він чи оригінальний. «Фармак» інвестує в R&D до 7% доходу від продажів, включаючи капітальні інвестиції. До роботи у відповідному департаменті «Фармака» залучено 110 дослідників, з них 15 — з науковим ступенем. Співробітниками компанії «Фармак» отримано більше 50 патентів, а також видається понад 50 наукових публікацій на рік.

Інноваційний цикл зі створення нових ліків у компанії «Фармак» включає власне розробку препарату, доклінічні та клінічні дослідження та реєстрацію. Розробка нового лікарського засобу включає розробку та валідацію методик аналізу, дослідження профілю домішок, вивчення часток та кристалів сучасними інструментальними методами, методологію вивчення кінетики вивільнення діючої речовини in vitro, дослідження стабільності в різних умовах, потужний арсенал методів фармакопейного аналізу та ін. Така аналітична підтримка дозволяє компанії постійно проводити освоєння нових технологічних платформ, серед останніх — випуск м’яких желатинових капсул, емульсій, суспензій, низькодозових, модифікованих, ліофільних препаратів та ін. Також на самому початку процесу відбувається визначення та стандартизація критичних параметрів, після чого шляхом моделювання та масштабування лабораторна технологія послідовно переноситься у виробництво. Таким чином, новостворений технологічний центр заповнює розрив, який існував між лабораторією та виробництвом, оскільки дозволяє передавати вже відпрацьовані технології, що допомагає свідомо управляти трансфером технологій, як внутрішнім, так і зовнішнім. Наразі завершується підготовка до подання документів на отримання сертифікату GMP для цього науково-технологічного комплексу, що очікується в лютому 2015 р. Також у складі R&D-департаменту компанії «Фармак» є Харківський філіал фармацевтичної розробки, який відповідає за цикл створення рідких лікарських форм. Доповідач відмітив, що компанія слідкує за дотриманням стандартів якості на кожному етапі розробки препарату.

Наразі «Фармак» проводить 4 дослідження І фази для оригінальних лікарських засобів, 4 дослідження нових комбінованих препаратів, 19 порівняльних досліджень генеричних ліків та 5 післяреєстраційних досліджень. Під час проведення доклінічних та клінічних досліджень «Фармак» плідно співпрацює з 22 установами НАМН України.

Також спікер розповів про функції та роботу підрозділу, що займається підготовкою до реєстрації лікарських засобів. Наразі препарати ПАТ «Фармак» зареєстровані в близько 50 краї­нах. При цьому, як відмітив А. Гой, часто зареєструвати генерик у Європі навіть простіше, ніж в Україні, що пов’язано з чітко прописаними прозорими процедурами, наявністю певного таймінгу процесу та інституту незалежних експертів для наукової оцінки досьє. У цьому контексті доповідач наголосив на необхідності адаптації реєстрації в Україні до європейських практик. Зокрема, слід забезпечити втілення європейських процедур з дотримання, впровадження та оновлення стандартів, настанов та рекомендацій Європейського медичного агентства (European Medicines Agency — ЕМА) та Міжнародної конференції з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ІСН) у галузі фармацевтичних, доклінічних та клінічних досліджень лікарських засобів для відтворення європейського регуляторного середовища. Галузь потребує забезпечення прозорості та контролю процесу розгляду реєстраційної заявки за аналогією до європейських практик та надання можливості отримання попередньої кваліфікованої консультації. Особливо важливим при цьому є підготовка, європейська атестація та ведення реєстру незалежних експертів, які будуть здійснювати наукову оцінку реєстраційних матеріалів.

Під час відтворення генериків «Фармак» зав­жди ставить за мету досягнення європейського рівня якості розробки, а саме — прагне відтворити профіль якості, що гарантує належну ефективність та безпеку, еквівалентну оригінальному препарату, перенести цей профіль на промислову схему та дотриматися в кожній випущеній комерційній дозі.

Також А. Гой розповів про можливості хімічного синтезу на заводі «Фармак». Наразі виробляється 20 активних молекул, ще 10 знаходяться на стадії розробки, серед них як оригінальні, так і спрямовані на імпортозаміщення субстанції. Слід підкреслити велике значення хімічного синтезу активних речовин як з погляду зниження собівартості кінцевої продукції, так і з позицій гарантування її належної якості. Крім того, «Фармак» будує новий завод з виробництва субстанцій у м. Шостка.

Компанія проводить активні дослідження і в сфері біотехнологій, розробки біоаналогів. Очікується, що перші біоаналоги буде виведено на український ринок в 2020-х роках.

Іншим важливим напрямком роботи «Фармак» є розробка та впровадження оригінальних препаратів. На різних стадіях розробки та досліджень знаходиться низка оригінальних препаратів, серед яких засіб для лікування гос­трого коронарного синдрому, препарат з ліпідознижуючою активністю, противірусний засіб, поліпептидний комплекс для терапії опіків і виразок та ін.

Підсумовуючи сказане, А. Гой запропонував низку заходів, спрямованих на раціоналізацію фармакотерапії та збереження доступу до локальних інновацій. Так, «Фармак» та інші члени АВЛУ мають необхідний науково-технічний потенціал і протягом 5–7 років можуть забезпечити усунення дисбалансу між споживанням та захворюваністю шляхом впровадження сучасних генеричних препаратів із формулярного переліку. Крім того, необхідно визначити систему достатніх фармакологічних клінічних та якісних критеріїв для розробки, дослідження та включення вітчизняних оригінальних лікарських засобів до протоколів лікування та формулярів з урахуванням фармакоекономічного аналізу та оцінки ризик/вигода для здоров’я людини.
Детально висвітила питання контролю якості препаратів Наталя Останіна, кандидат економічних наук, завідуюча Державною науково-дослідною лабораторією з контролю якості лікарських засобів ДУ «Інституту гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзєєва Національної академії медичних наук Украї­ни» (далі — лабораторія). Вона зазначила, що вектор європейської інтеграції України диктує нові норми й правила, яким має відповідати вітчизняна фармацевтична галузь під час виробництва, розповсюдження та реалізації препаратів. Серед елементів регулювання фармацевтичного сектору доповідач виділила серед інших взаємодію з лабораторіями з контро­лю якості лікарських засобів.

Сьогодні в нашій країні до уповноважених лабораторій належать 10. При цьому лабораторія акредитована Національним агентством з акредитації України на відповідність стандарту ДСТУ ISO/IEC 17025:2006, сертифікована згідно з ДСТУ ISO/IEC 9001:2009, а також атестована Державною службою України з лікарських засобів та є уповноваженою МОЗ України на виконання завдань державного контролю якості ліків. Сьогодні вона вирішує такі завдання, як здійснення в установленому порядку перевірки якості лікарських засобів в державній системі їх контро­лю, виконання в установленому порядку перевірки відтворюваності методик з контролю якості лікарських засобів під час їх державної реєстрації, реалізація розробки та валідації методів контролю якості ліків, проведення вивчення їх стабільності, біоеквівалентності in vitro, надання консультативної та методологічної допомоги підприємствам, організаціям і установам з питань контролю якості лікарських засобів, крім того, бере участь у розробці проектів нормативних актів, що стосуються питань державного контролю якості. Також у перспективі лабораторія може проводити вивчення біоеквівалентності in vivo, виконувати роботи в ході доклінічних випробувань на етапі розробки нових препаратів, біоаналітичні дослідження під час проведення клінічних досліджень.
Сьогодні в Україні не існує аналітичного центру, здатного вирішувати весь комплекс питань, пов’язаних із забезпеченням якості лікарських засобів від розробки до кінцевого споживача. До зав­дань, які має вирішувати такий центр, належать біоаналітичні дослідження в рамках ADME (Adsorption, Distribution, Metabolism, Excretion), і формальної фармакокінетики (зокрема біоеквівалентність), а також аналітичні. Створення потужного центру, який буде обслуговувати вітчизняних розробників і виробників ліків, дозволить проводити такі аналітичні та біоаналітичні дослідження. Його організація можлива на базі лабораторії інституту. Для виконання доклінічних досліджень на етапі розробки препаратів лабораторія має відповідати вимогам належної лабораторної практики (Good Laboratory Practice — GLP), а для цього необхідно модернізувати віварій, дооснастити лабораторію та продовжувати навчати персонал. Для проведення біоаналітичних досліджень, крім зазначеного вище, необхідне спеціальне обладнання для зберігання біозразків, сучасне аналітичне обладнання, спеціальна система очищення та підготовки води. Н. Останіна підсумувала, що ДУ «Інститут гігієни та медичної екології ім. О.М. Марзєєва НАМНУ», який має в розпорядженні територію під будівлю, діючий віварій, акредитовані та сертифіковані лабораторії, кваліфікованих наукових співробітників, сьогодні готовий взяти активну участь у реалізації проекту «Біоаналітична лабораторія».

Про потреби в забезпеченні засобами специфічної профілактики інфекційних хвороб населення України розповів Ігор Марічев, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник лабораторії імунології та вакцинопрофілактики ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України».

Продовженням засідання стала відкрита дискусія з приводу актуальних питань співробітництва академічної науки та вітчизняних виробників препаратів. А саме велику цікавість присутніх викликали такі теми, як впровадження сучасних технологій та стандартів, що відповідають європейським, на етапі розробки оригінальних та генеричних лікарських засобів в Україні, а також питання визначення характеру та обсягу досліджень, які можуть стати основою для включення оригінальних препаратів, розроблених вітчизняними підприємствами, до протоколів лікування. За підсумками даного засідання планується прийняти відповідні рішення щодо налагодження державно-приватного партнерства та ініціації врегулювання нагальних для віт­чизняної фармацевтичної промисловості питань на законодавчому рівні, що дало б змогу на кращому рівні забезпечити українських пацієнтів доступними, якісними та ефективними генеричними та оригінальними лікарськими засобами віт­чизняного виробництва.

24 грудня цього року на спільному засіданні президій НАНУ та НАМНУ разом з членами АВЛУ та керівниками вітчизняних фармацевтичних підприємств у більш широкому аспекті буде розглянуто питання про участь в цій програмі інститутів НАН України.

Євгенія Лук’янчук

Наука та виробництво —новий рівень партнерства в розробці та впровадженні інноваційних лікарських засобів