Історія інституту починається з 1955 року, коли на базі 24-ї міської лікарні м. Києва М.М.Амосовим була відкрита перша в Україні спеціалізована клініка серцевої хірургії. У 1957 р. вона перейшла до Українського НДІ туберкульозу, в 1961 р. перейменованого в Київський НДІ туберкульозу і грудної хірургії. В 1983 р. ця клініка серцевої хірургії реорганізована в Київський НДІ серцево-судинної хірургії Міністерства охорони здоров»я України, з 1993 р. – Інститут серцево-судинної хірургії (ІССХ) НАМН України. Враховуючи визначну наукову, лікувальну та освітню діяльність Указом Президента України від 14 червня 2006 р. №. 513/2006 Інституту надано статус Національного інституту серцево-судинної хірургії ім. М. Амосова.
Першим директором Інституту (1983–1988 рр.) був академік Микола Михайлович Амосов. Він був не лише видатним хірургом, який безмежно розширив горизонти хірургії, а й борцем, захисником і пропагандистом наукових ідей, людиною, яка чітко визначила свою роль у суспільному житті й піднесла до небачених висот власну соціальну відповідальність. Його кредо – бути першим.
Першим у країні він почав лікувати вади серця методом хірургічної корекції, одним з перших запровадив штучний кровообіг, у 1963 році першим здійснив протезування мітрального клапана та провів операцію на серці в умовах гіпербаричної оксигенації в барокамері, а через два роки першим у світі запровадив антитромботичні протези серцевих клапанів, завдяки яким зменшилось число випадків тромбоемболії судин головного мозку в шість разів. І це далеко не повний перелік його новацій.
У 1989–2015 роках Інститут очолював Герой України академік Геннадій Васильович Книшов. Під його керівництвом були проведені унікальні наукові дослідження та впроваджені нові хірургічні технології.
Із 18 січня 2016 року на посаду директора було обрано члена-кореспондента НАН України, академіка НАМН України Василя Васильовича Лазоришинця. Учень академіка Г. В. Книшова, В. В. Лазоришинець гідно продовжує традиції, закладені засновником Інституту академіком М. М. Амосовим. І нині співробітники Інституту звертаються до історичної пам’яті, до тих визначних постатей, які творили славу вітчизняної кардіохірургії. Адже, за висловом видатного хірурга М. В. Скліфосовського, «народ, який вміє шанувати пам’ять своїх великих предків, має право спокійно дивитися у майбутнє»
За 30 років перебування у складі Національної академії медичних наук України ліжковий фонд Інституту склав 360 ліжко-місць, 16 операційних столів, працюють 15 клінічних відділень, які оснащені сучасним діагностичним і лікувальним обладнанням, консультативна поліклініка. Медичний персонал складає 1001 співробітник, серед них 217 лікарів і 57 науковців: 3 академіки НАНМ України, 2 члени-кореспонденти НАН України, 1 член-кореспондент НАМН України, 5 заслужених діячів науки і техніки України, 11 лауреатів Державної премії в галузі науки та техніки, 6 професорів, 21 доктор наук, 58 кандидатів наук.
